人才强校 | 于政权教授课题组最新研究揭示乳腺癌转移调控的新机制

本网讯  6月21日，我校生物学院于政权教授课题组在肿瘤学专业期刊Oncogene上在线发表了题为“Msi1 promotes breast cancer metastasis by regulating invadopodia-mediated extracellular matrix degradation via the Timp3–Mmp9 pathway”的研究文章，揭示了Msi1促进乳腺癌转移的分子机制。 

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是威胁全球女性健康的一大难题。而乳腺癌的发生发展是一个复杂的生物学过程，其癌细胞发生转移也是乳腺癌患者死亡的主要原因。尽管目前在乳腺癌治疗方面取得了一定的进展，但转移性乳腺癌仍缺乏有效的治疗手段，且目前对乳腺癌转移的机理认识还远远不够，也是药物研发和临床治疗的主要障碍。而在肿瘤转移过程中，细胞外基质(Extracellular matrix， ECM) 降解被认为是肿瘤细胞侵袭的关键步骤之一，也是癌细胞发生转移的早期生物学事件。因此深入探究该转移过程中的级联反应及其动态相互作用；将有助于发现有潜力的分子靶点，在干预和治疗乳腺癌早期转移过程中具有重要的科学意义。

Musashi-1 (Msi1) 是一种在进化上十分保守的RNA结合蛋白，近年来在干细胞领域及肿瘤进展方面发挥着广泛的调控作用， 且已有研究表明其在多种实体肿瘤中显著高表达，但MSI1是否参与乳腺癌的发展及转移过程仍缺乏有力的证据。因此，解析MSI1在乳腺癌发展及转移过程中的功能和分子机制将为乳腺癌临床治疗及预后提供有价值的理论依据。 

于政权教授课题组发现在人乳腺癌临床样本中，MSI1在恶性程度较高的Basal亚型中的表达最高，且在转移性乳腺癌组织中的表达要显著高于非转移性乳腺癌组织，表明MSI1与乳腺癌患者转移的不良预后密切相关。利用Msi1条件敲除小鼠以及MMTV-PyVT自发性乳腺癌模型小鼠发现，Msi1对乳腺原位肿瘤的生长和增殖无实质性贡献，但能够通过靶向结合基质金属蛋白酶的抑制因子Timp3的3'-UTR区抑制其表达，进而增强了参与ECM降解的基质金属蛋白酶Mmp9的表达及活性， 促进了肿瘤细胞形成侵袭性伪足来破坏细胞外基质，增强了肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，从而导致肿瘤细胞向肺部发生转移。

这项研究表明MSI1在乳腺癌中是一个重要的促癌基因，并能驱动乳腺癌细胞发生转移。其中，MSI1-TIMP3-MMP9信号轴对于乳腺癌细胞形成侵袭性伪足以及导致肿瘤细胞向肺部发生转移的过程至关重要。这些发现将有利于设计和开发有效的治疗药物，为早期乳腺癌转移的机制提供新的见解，具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。

 

图1 Msi1在乳腺癌转移调控中的作用模式图 

中国农业大学生物学院于政权教授和天津医科大学赵丽教授为文章的共同通讯作者，中国农业大学生物学院博士研究生毕雪云和娄鹏博为文章的并列第一作者。