近日，中国农业大学植物保护学院昆虫学系杜娟教授团队研究成果以《LKRSDH通过影响胰岛素样肽位点的组蛋白修饰调节与年龄相关的昼夜节律》（LKRSDH-dependent histone modifications of insulin-like peptide sites contribute to age-related circadian rhythm changes）为题在《自然-通讯》（Nature Communications）发表。研究首次阐明了LKRSDH通过介导H3R17me2和H3K27me3在胰岛素样肽位点（dilps）的富集，调控dilps的表达，进而参与维持衰老果蝇昼夜节律的分子机制。

昼夜节律是生物体内一种重要的生理现象，它调节着生物在一天中的各项活动，昼夜节律使生物体能够有效地适应环境的周期性变化。随着动物个体年龄增加，昼夜节律强度逐渐变弱，导致睡眠模式、激素分泌以及整体生理过程发生改变。了解这一过程中的表观遗传调控有助于阐明昼夜节律调控网络随年龄如何变化，进而为研究节律相关行为的调控机制奠定基础。

在这项研究中，作者首先对一系列组蛋白修饰酶突变的果蝇进行了40天的衰老处理，然后使用果蝇活动监测（Drosophila Activity Monitoring，简称DAM）系统来观察它们的昼夜节律行为。作者发现，LKRSDH的突变导致衰老后的果蝇中具有昼夜节律的比例显著降低。进一步的研究表明，LKRSDH在果蝇的大脑中广泛表达，并且在胶质细胞和神经元细胞中调节昼夜节律的作用。

图1：敲低LKRSDH使得衰老后的果蝇中具有昼夜节律的比例显著降低

通过分析RNA-seq数据，作者发现差异基因富集显著的通路之一是寿命调节通路。该通路中的富集基因包括了多个胰岛素样肽dilps家族成员。之前的研究已经表明，dilps不仅参与线虫、果蝇等昆虫的寿命调节，也参与果蝇昼夜节律的调控，暗示着LKRSDH可能通过调控dilps影响衰老后果蝇的昼夜节律。进一步研究结果显示，LKRSDH通过与ART4 (Arginine methyltransferase 4, 同源于人类CARM1)竞争性结合到组蛋白修饰区域，调控H3R17me2和H3K27me3在dilp2, dilp3 和 dilp5的富集，进而参与昼夜节律的调控。

图2： LKRSDH介导H3R17me2和H3K27me3在胰岛素样肽位点（dilps）的富集，调控dilps的表达的示意图

本研究发现H3R17me2和H3K27me3在dilp2、dilp3和dilp5基因上的富集也随衰老而增加，抑制了这些基因的表达。LKRSDH的突变阻止了这一过程，加速了果蝇的衰老，进而进一步加剧了衰老果蝇的昼夜节律异常。

通过基因组水平的ChIP-seq分析，鉴定了基因组水平衰老过程中H3R17me2和H3K27me3修饰位点的变化，发现在基因组水平，H3R17me2和H3K27me3之间存在一定的正相关关系，表明H3R17me2和H3K27me3可能在衰老过程基因调控中起协同作用。

该研究揭示了在dilps位点，依赖于LKRSDH的组蛋白修饰如H3R17me2/H3K27me3的变化，对年龄相关的昼夜节律变化起到关键作用。该研究首次阐明组蛋白修饰H3R17me2在衰老调控网络中的潜在重要性。这些数据为理解组蛋白修饰在衰老过程和昼夜节律的相互关系提供了重要参考。

中国农业大学为论文第一完成单位，杜娟教授为论文通讯作者，博士研究生吕鹏飞为论文第一作者。博士研究生杨兴卓为论文做出了重要贡献。特别感谢中国农业大学张立伟老师在果蝇品系上给予的帮助。本研究得到了国家自然科学基金的资助（32122017 和32070492）。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47740-4