9月12日，中国农大动科学院动物营养学国家重点实验室卫旭彪副教授和清华大学药学院膜生物学国家重点实验室张从刚研究员在《细胞》（Cell）顶级子刊《免疫学》（Immunity）上发表了题为《cGLR-STING通路的第二信使宇宙》（A universe of second messengers for cGLR-STING signaling）的预览（preview）综述论文。

先天免疫是动物抵御各种病原体的第一道防线，这种基因组编码的防御系统通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）来感知病原体。cGAS（环状GMP-AMP合成酶）是近年发现的一种在先天免疫中起关键作用的PRRs 。在哺乳动物（如人、猪、牛、羊等）中，cGAS识别并结合胞质中的双链DNA，产生第二信使2’3’-cGAMP 。cGAMP与STING结合使其形成寡聚体，招募TBK1，磷酸化并激活IRF3，诱导I型干扰素和其它细胞因子的表达，启动对多种病原体的先天免疫反应。除了在微生物感染时感知DNA外，cGAS还能在细胞受损时对线粒体DNA和从细胞核中泄露的DNA做出反应。因此，cGAS-STING通路还在动物自身免疫、炎症等多种疾病的发生中具有重要功能。cGAS-STING信号通路的发现是先天免疫领域具有里程碑式的重大突破，破解了“DNA免疫反应”百年谜题。

利用cGAMP等环二核苷酸（CDNs）作为宿主识别威胁的手段似乎非常必要，以至于类似的系统也广泛存在于细菌和昆虫中。当细菌被噬菌体感染后，数以千计的cGAS/DncV 样核苷酸转移酶（CD-NTase）被激活，并催化大量CDNs的产生。cGAS-STING系统在昆虫（如果蝇）中同样至关重要。以前研究表明，果蝇中存在两个类似cGAS的受体cGLR1和cGLR2。这两个cGAS样受体能够产生3’2’-cGAMP 和2’3’-cGAMP，进而激活STING诱发抗病毒免疫反应。最近，来自美国哈佛医学院、广州医科大学霍夫曼免疫研究所以及法国国家科研中心分子细胞生物学研究所的科学家在该领域取得更进一步的成果，发现病毒感染后果蝇至少可以产生四种CDNs，包括之前未知的2’3’-c-di-GMP，该CDN具有比之前发现的cGAMP更强的STING激活功能 。

cGLR-STING信号通路的多样性

这些研究成果为新兴的cGLR天然免疫受体家族提供了新的见解，扩大了我们对先天免疫调节网络的认识。同时，这些令人振奋的发现也促使本领域科学家重新思考一些有趣的问题。首先，在不同物种中还潜伏着多少尚未发现的PAMPs、cGLRs、CDNs以及STING同源物？这些不同的CDNs如何影响STING信号传导和功能？其次，在不同的物种（如哺乳动物）中，是否存在独立于STING的CDN信号通路？第三，CDN的稳定性受病毒酶（如poxin ）和细胞酶（如ENPP1 ）的选择性调控。那么是否还存在更多的CDNs降解酶维持CDNs网络的稳态？更多关于cGLR-STING信号通路的研究工作将为我们提供重要的新见解，让我们更深入了解其在人类和畜禽先天免疫中的确切作用，并为人类和畜禽自身免疫性疾病、炎症、病原微生物感染等众多疾病的防治提供重要指导和全新思路。

我校动物科学技术学院卫旭彪副教授为该论文第一作者，清华大学药学院张从刚研究员为论文通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.08.017