10月26日，中国农大动物科技学院动物营养学国家重点实验室张日俊教授团队卫旭彪副教授课题组与合作者在《细胞》（Cell）顶级子刊《免疫学》（Immunity）上发表了题为《SMPDL3A 是一种由 LXR 介导的脂质代谢诱导的 cGAMP 降解酶，可限制 cGAS-STING DNA感测》（SMPDL3A is a cGAMP-degrading enzyme induced by LXR-mediated lipid metabolism to restrict cGAS-STING DNA sensing）的研究论文。

该研究发现肝X受体（liver X receptor，LXR）脂代谢通路的激动剂（T0901317等）能够诱导一种SMPDL3A酶的表达，该酶能够特异性地降解cGAS-STING信号通路的第二信使2’, 3’-cGAMP，从而特异性地抑制cGAS-STING天然免疫通路的激活。这是迄今为止首次发现能够靶向降解cGAMP的小分子抑制剂，同时也是首次系统解析脂质营养代谢如何调控cGAS-cGAMP-STING免疫信号通路的分子机制，该发现大大拓展了人们对脂质营养与免疫机能互作的认识，同时为人类和畜禽免疫机能失衡、微生物感染等众多疾病的防治提供了重要靶点和全新思路。

脂质营养代谢和先天免疫调控是高度交织的过程。已经有研究表明，脂代谢通过多种方式参与机体的免疫调控。其中，LXR介导的脂代谢信号通路尤为引人关注，据报道LXR激活能够抑制STING介导的I型干扰素反应。作为动物免疫系统极其重要的组成部分，STING信号通路在病原识别、免疫应答、炎症反应、抗感染、自噬等诸多方面发挥着关键作用。然而，到目前为止，脂质代谢到底如何调控STING信号通路尚不清楚。

在该研究中，该团队通过高通量药物筛选平台发现一种小分子T0901317（T09）能够特异性地抑制2’, 3’-cGAMP诱导的STING天然免疫应答，但是对其它STING激动剂（如2’, 3’-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、SR-717、DMXAA等）诱导的免疫反应没有影响（图1）。这是首次发现一种小分子抑制剂，能够高效且特异性地靶向cGAS-STING通路中的免疫第二信使cGAMP，抑制cGAMP介导的天然免疫应答。这对于精准调控动物机体免疫反应至关重要。

图1

那么T09小分子为什么能够特异性抑制2’, 3’-cGAMP介导的STING天然免疫应答？该团队对此进行了深入研究。他们假设，T09可能诱导了某种2’, 3’-cGAMP特异性降解酶的表达。基于该假设，他们建立了一种cGAMP analog共价连接的分子探针，用该探针来“钓取”T09诱导的2’, 3’-cGAMP结合蛋白。综合利用分子探针、质谱、Mono Q、TLC等技术，该团队发现了一种2’, 3’-cGAMP特异性降解酶 — SMPDL3A（图2）。

图2

SMPDL3A能够高效且特异性地降解cGAMP，该降解过程分为两步：第一步先将cGAMP降解为5’-pGpA (2’–5’ bond)，第二步再将5’-pGpA降解为5’-GpA (2’–5’ bond)（图3）。

图3

为了进一步阐明SMPDL3A降解cGAMP的分子机制，研究人员利用X射线晶体结构解析法解析了SMPDL3A与cGAMP类似物2’, 3’-c-di-AM(PS)2(Rp, Rp) (1.91 Å) 复合物的晶体结构。结果表明，cGAMP诱导的SMPDL3A二聚化以及催化口袋中含Pro环对SMPDL3A 降解 cGAMP至关重要。对SMPDL3A二聚体界面和Pro环进行氨基酸突变，能够特异性地削弱SMPDL3A对cGAMP的酶切活性（图4）。

图4

进一步的结果表明，cGAS-cGAMP-STING通路的小分子抑制剂T09作为一种LXR脂代谢通路的激动剂，激活LXR信号，从而诱导cGAMP降解酶SMPDL3A表达来抑制STING天然免疫反应。同时，该团队还证明其它的LXR脂代谢通路的激动剂也有类似的抑制效果（图5）。

图5

综之，该研究揭示了脂质代谢调控cGAS-cGAMP-STING信号通路的一种新机制，发现了一种新型的cGAMP降解酶，并发现了一类能够特异性抑制cGAS-STING免疫反应的小分子。该研究为LXR脂代谢、cGAS-STING先天免疫调节网络以及二者之间的互作机制提供了新的见解，并为营养和免疫综合研究搭建了新的桥梁，对全面、精准、高效调控动物营养和免疫机能具有重要科学价值和指导意义。

模式图

值得一提的是，《自然》（Nature）顶级综述期刊《自然·免疫学综述》（Nature Reviews Immunology）专门发表了该期刊权威编辑Kirsty Minton针对本文撰写的题为《脂质代谢抑制cGAS-STING诱导的炎症》（Lipid metabolism extinguishes cGAS–STING-induced inflammation）的highlight论文，对本研究成果给予了重点评述和高度评价。

我校动物科技学院卫旭彪副教授为该论文共同第一作者，清华大学药学院张从刚研究员为该论文通讯作者，该论文由清华大学、天津大学、中国农业大学联合完成。该研究得到了国家自然科学基金项目、清华-北大生命科学联合中心、北京市自然科学基金以及中国博士后科学基金的资助。

原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00441-7