人才强校 | 田见晖教授团队发现早期胚胎线粒体基因组保护的新机制

中国农大新闻网 近日，中国农大动物科学技术学院田见晖教授团队在《美国科学院院刊》（PNAS）正式发表了题为《胚胎线粒体基因组在围植期经历从头DNA甲基化，以保护线粒体DNA对抗氧化损伤》（Mitochondrial genome undergoes de novo DNA methylation that protects mtDNA against oxidative damage during the peri-implantation window）的最新研究成果，发现了早期胚胎通过线粒体DNA从头甲基化（de novo mtDNA methylation）保护线粒体基因组稳定性的全新机制。

线粒体是真核细胞代谢和产能的中心，也是动物细胞中除细胞核之外唯一携带基因组的细胞器。在线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP的同时，线粒体中积累的电子会与氧原子结合形成大量活性氧（ROS），引发线粒体氧化应激。与核基因组不同，线粒体基因组缺乏组蛋白包裹，裸露的线粒体DNA（mtDNA）极易受到氧化应激，引发mtDNA损伤，破坏线粒体基因组稳定性，进而造成线粒体功能紊乱，最终导致细胞病变和死亡。特别是在早期发育的围植入期，胚胎会经历剧烈的线粒体代谢重塑，氧化磷酸化活性不断增强，以满足附植后胚胎快速生长和分化的巨大能量需求。然而，线粒体氧化代谢的增强，同时也导致线粒体内大量ROS的积累，威胁早期胚胎线粒体基因组的稳定性。在围植入期，尽管多种抗氧化机制会被激活以清除细胞内大量的ROS，但线粒体内部是否存在对抗氧化应激的自我保护机制，一直都不清楚。

团队历时十年研究，首次发现，在由囊胚向附植后胚胎发育的过程中，线粒体基因组会经历与核基因组类似的DNA从头甲基化，从而在附植后胚胎中建立高水平的mtDNA甲基化修饰。研究还证实这一变化是由核基因组编码的DNA甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B进入线粒体催化完成的。在这一过程中，胚胎会表达Dnmt3a和Dnmt3b的特殊转录本，新发现的转录本分别在Dnmt3b和Dnmt3a的5’和3’序列含有两亲性双螺旋结构的线粒体靶向序列（MTS），可以高效地引导DNMT3A和DNMT3B进入围植入期胚胎的线粒体，进而与mtDNA结合并催化mtDNA从头甲基化。更重要的是，通过体内外的基因敲除和线粒体靶向过表达模型，团队证实了mtDNA从头甲基化可以帮助胚胎和体细胞对抗线粒体氧化应激引发的mtDNA损伤，维持线粒体基因组稳定性。

线粒体基因组的DNA甲基化修饰是过去十多年表观遗传学和线粒体生物学领域的重要发现，然而这一修饰的生物学功能却一直未能得到确认。团队的研究工作，不仅阐明了早期发育过程中mtDNA从头甲基化的动态变化规律和内在机制，更重要的是首次证实了mtDNA甲基化在保护线粒体基因组中的重要生理功能。这些发现，为核基因组与线粒体基因组在维持线粒体稳态中的互作关系，提供了全新的理解。

中国农业大学动物科学技术学院动物繁殖与发育科学系田见晖教授和安磊教授为论文共同通讯作者，岳媛博士和任立坤博士为论文共同第一作者。本研究得到了国家自然基金、国家重点研发计划等项目的资助。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2201168119

供稿：动物科学技术学院

供图：动物科学技术学院

编辑：李杨

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